Liečba hemofílie

článok I.
Definícia
Hemofília je definovaná ako kvantitatívny alebo kvalitatívny defekt faktora VIII (hemofília A) a faktora IX (hemofília B), ktorých dedi?nos? je viazaná na pohlavný chromozóm X. Hemofília ťažkého stupňa (hodnoty FVIII a FIX nižšie ako 1%) sa často prejavuje spontánnym krvácaním, najmä do kŕbov a svalov. Hemofília stredne ťažkého stupňa (hodnoty FVIII a FIX v rozmedzí 1-5%) sa spontánnym krvácaním klinicky prejavuje menej často, ale krvácanie nastáva po úrazoch a operažných výkonoch. Hemofília ?ahkého stupňa (hodnoty FVIII a FIX v rozmedzí 5-30%) sa prejavuje pri väčších úrazoch a operažných výkonoch. Defekt FVIII a FIX nad 30% sa zvyčajne neprejavuje krvácaním. Liečba hemofílie znižuje riziko vzniku závažných muskuloskeletálnych komplikácií, akými sú chronická hemofilická artropatia, kontraktúry, pseudotumory a fraktúry. Zabražuje aj ďalším nežiadúcim vplyvom na kvalitu života a vyžaduje interdisciplinárnu spoluprácu hematológa s ďalšími ?pecialistami - ortopédom, rehabilitažným lekárom a pod.

článok II.
Diagnostika
Laboratórna diagnostika hemofílie zahŕňa:
· skríningový test - aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT), ktorý je pred??ený pri ťažkej a stredne ťažkej hemofílii, ale môže byť v norme v prípade ?ahkej hemofílie
· konfirmažný test - stanovenie hladiny koagulačného faktora v plazme pacienta, ktorý potvrdí deficit faktora VIII, resp. IX

článok III.
Substitučná liečba
Substitučná liečba má za úlohu nahradi? chýbajúci faktor. špecifické lieky a dávky určujje charakter krvácavej epizódy a typ hemofílie.

1. liečebné prípravky:
koncentráty FVIII, resp. FIX sú dvojito protivírusovo ošetrené (S/D, pasterizácia, pôsobenie pary pod tlakom alebo nanofiltrácia). Používajú sa koncentráty strednej ?istoty, vysokej ?istoty, rekombinantný FVIII/FIX, koncentrát prasažieho faktora FVIII, FEIBA a rekombinantný FVIIa (vyhradené na liečbu hemofílie s inhibítorom)
2. podmienky liečby:
určenie typu poruchy, určenie stupňa defektu, zhodnotenie druhu krvácania, výber vhodného prípravku, zoh?adnenie biologického polčasu faktora (FVIII 6-12 hodín, podáva sa 3 razy denne, FIX 12-18 hodín, podáva sa 2 razy denne), zistenie využitia faktora v organizme (,,recovery")
3. liečebné režimy:
a) domáca liečba: pacient si aplikuje základnú dávku koncentrátu faktora už pri prvých príznakoch krvácania (napr. bolestivý kŕb), výhodou tejto liečby je rýchle zastavenie krvácania už po aplikácii malej dávky prípravku, ako aj minimálne poškodenie postihnutého kŕbu, musí jej predchádzaž edukácia pacienta, príp. rodinných príslušníkov - rozpoznanie krvácania a jeho komplikácií, výpočet dávky, uskladnenie, príprava a aplikácia koncentrátu koagulačného faktora, osvojenie si aseptických techník pri zaobchádzaní s prípravkami a pri venepunkcii, vedenie dokumentácie o domácej liečbe (dátum, charakter krvácavej príhody, množstvo a ?ar?a použitého koncentrátu koagulačného faktora, efekt a prípadne vedňaj?ie účinky liečby)
b) profylaktická liečba: aplikácia koncentrátov koagulačných faktorov v pravidelných intervaloch sa využíva u pacientov s hemofíliou ťažkého stupňa na prevenciu krvácania, a tým na ochranu funkcie kŕbov a zlepšenie kvality života, dávkovanie koncentrátu koagulačného faktora FVIII/FIX 25-40 IU/kg 2-3x do týždňa u hemofílie A a 2x do týždňa u hemofílie B
· primárna - zažatá u detí mladších ako 2 roky alebo po prvom krvácaní do kŕbu
· sekundárna - u pacientov s opakovaným krvácaním do cieľového kŕbu
· krátkodobá (4-8 týždňov) - pri častom krvácaní do cieľového kŕbu za účelom preru?enia krvácavého cyklu, počas intenzívnej rehabilitácie, po synoviortéze a operažných výkonoch na pohybovom aparáte
· dlhodobá (mesiace až roky) - u detí s ťažkým stupňom hemofílie
· jednorázová - pred aktivitami s vysokým rizikom krvácania
c) terapeutický režim v zdravotníckom zariadení: jeho nevýhodou je oddialenie liečby o čas potrebný na cestu pacienta do zdravotníckeho zariadenia, čo má za následok výraznejšie postihnutie kŕbu s nevyhnutnosťou aplikácie vyššej dávky koncentrátu faktora a oddialenie rehabilitácie kŕbu, 1 jednotka FVIII/kg zvýši hodnotu faktora ppribližne o 2%, 1 jednotka FIX/kg zvýši hodnotu faktora ppribližne o 1%, prvú dávku FIX však treba zdvojnásobi?, pretože jeho malá molekula uniká z cievneho rie?iska, na udr?anie terapeutickej hodnoty FVIII treba podávaž 3 dávky denne (polčas FVIII je 6-12 hodín), pri FIX staží aplikácia 2 dávok denne (polčas FIX je 12-18 hodín)
4. zásady liečby pri jednotlivých typoch krvácania:
a) krvácanie do kŕbu: substitúcia koncentrátom FVIII/FIX v dávke 20 j./kg až po zvýšenie hodnoty faktora na 10-30% a potom pokražovanie v substitúcii s dávkou faktora 10 j./kg, pri ?ahkom krvácaní 1-2 dni, pri závažnom krvácaní 4-8 dní, včasná rehabilitácia kŕbu, evakuažná punkcia kŕbu len vo výnimožnom prípade (napr. útlak nervocievneho zväzku) s dôsledným zabezpečením primeranej substitúcie
b) krvácanie do svalu (napr. do bru?nej steny, m. ileopsoas atď.): sa rieši prevažne konzervatívnym spôsobom s cieľom udr?až hodnotu faktora na úrovni ppribližne 40%, čo sa dosiahne aplikáciou faktora v dávke 20-40 j./kg/deň
c) hematúria: nevýrazná - zvýšená diuréza, výraznej?ia, dlhšie trvajúca - 1. až 3. deň substitúcia faktora v dávke 15-25 j./kg/deň s cieľom dosiahnu? hodnoty faktora 30-50%, 4. deň a ďalšie dni (spolu 1-2 týždne) pokražovanie v substitúcii s dávkou 5-15 j./kg/deň a s udr?iavaním hodnoty faktora na úrovni 10-30%, vzhľadom na riziko tamponády mo?ových ciest krvnými koagulami nie je vhodné podávanie antifibrinolytík
d) krvácanie do gastrointestinálneho a centrálneho nervového systému: potrebná je okamžitá substitučná liečba, pri závažnom krvácaní do CNS sa 4-6 týždňov podáva koncentrát v dávke 30-40 j./kg/deň s cieľom udr?až jeho plazmatickú hodnotu na úrovni 70-100%, pri menej závažnom krvácaní do CNS a pri krvácaní do gastrointestinálneho systému by plazmatická hodnota faktora nemala pred podaním ďalšej dávky klesnú? pod 30%
e) stomatochirurgický výkon: ?etrné vykonanie výkonu, primeraná lokálna starostlivosť (fibrínová pena, prípadná sutúra po extrakcii zuba pri výraznom krvácaní), substitučná príprava preparátmi chýbajúceho faktora pred výkonom - v prípade nekomplikovanej extrakcie zuba postaží 1 dávka faktora, ktorá zvýši jeho plazmatickú hodntou v čase extrakcie na 30%, antifibrinolytická liečba - kyselina aminometylbenzoová 100 mg i.v., potom pokražovaž s dávkou 100 mg p.o. 4 razy denne 1-2 dni, v prípade zápalu antibiotiká
f) operažný výkon: substitučná liečba pomocou bolusu pri hemofílii A bezprostredne pred výkonom, pri hemofílii B 3-4 hodiny pred výkonom v dávke 40 j./kg, hne? po výkone 3 j./kg/h, po 12 hodinách 10-15 j./kg/12 hodín kontituálne, udr?iavacie hodnoty: 0., 1. a 2. deň 70% hodnoty faktora v plazme, 3.-7. deň 30-40% a 8. a nasledujúce dni 10-20% hodnoty faktora v plazme, kritické dni sú deň operácie, 6. až 7. deň (maximum fibrinolýzy pôvodného koagula), dni preväzov operažnej rany a odstražovania stehov, zažiatok rehabilitácie

článok IV.
Liečba hemofílie s inhibítorom
Vyvinutie inhibítora FVIII je vytvorenie protilátky proti FVIII (asi u 10-15% pacientov s hemofíliou A), zvä??a typu IgG, ktorá inaktivuje FVIII s rôznou kinetikou, pričom mu môže ponechaž i ?iasto?nú aktivitu. Podozrenie na prítomnosť inhibítora vzniká v prípade, keď pacient neodpovedá adekvátne na vypočítanú substitučnú liečbu. Dokazuje sa pred??eným testom APTT, kde prímes 1/5 pacientovej plazmy výrazne predl?uje normálny APTT a prímes 1/5 normálnej plazmy v plazme pacienta nespôsobí korekciu (zmes treba inkubovaž 2 hodiny pri teplote 37 °C), alebo kvantitatívnymi testmi, ktorými sa meria zvy?ková aktivita FVIII (zriedená plazma pacienta sa v zmesi 1:1 s normálnom plazmou so známym FVIII inkubuje 2 hodiny pri teplote 37 °C), 1 jednotka Bethesda (1 BU), v ktorej sa hodnota inhibítora vyjadruje, je množstvo inhibítora, ktoré počas inkubácie inaktivuje 50% ponúknutého FVIII. Výskyt inhibítora znemo??uje klasickú substitučnú terapiu. Pred liečbou treba na skúsenom pracovisku zisti? čo najbli??iu charakteristiku inhibítora a typ odpovede pacienta:

• navodenie imunotolerancie opakovaným podávaním FVIII

· pokus o zníženie hodnoty inhibítora výmennou plazmaferézou, depléciou IgG alebo selektívnou väzbou inhibítora na extrakorporálnu kolónu

• imunosupresia

· vysýtenie ?udským FVIII (pri hodnote inhibítora ni??ej ako 5 BU)
· obídenie inhibície porcínnym FVIII, aktivovaným koncentrátom faktorov protrombínového komplexu, neaktivovaným koncentrátom faktorov protrombínového komplexu alebo rekombinantným FVIIa

článok V.
Iné liečebné možnosti a podporná liečba
· DDAVP (deamino-D-arginínvazopresín, desmopresínacetát), syntetický analóg vazopresínu, sa niekedy využíva v liečbe hemofílie pre jeho schopnosť mobilizovaž FVIII spolu s vWF zo zásob. Podáva sa v dávke 0,4 ug/kg v 20-minútovej infúzii, čím sa dosiahne 2-3-násobné zvýšenie hodnoty FVIII na 2-4 hodiny. Používa sa v prípadoch ?ahkej a stredne ťažkej formy hemofílie A, najčastejšie v kombinácii s inhibítormi fibrinolýzy. Môže sa používaž aj vo forme nazálneho spreja.
· analgetiká: pri bolesti sa preferuje paracetamol, kontraindikované je podávanie ASA a i.m. aplikácia analgetík
· antifibrinolytiká: kyselina aminometylbenzoová, tranexámová sú indikované pri sliznicových krvácaniach, extrakciách zubov a po operažných výkonoch, sú kontraindikované pri hematúrii pre riziko tamponády mo?ových ciest

článok VI.
Ortopedická liečba
Vo včasnej fáze postihnutia kŕbu: znehybnenie kŕbu, po doznení krvácania včasná rehabilitácia kŕbu, v prípade hypertrofie synovie zvá?enie chirurgickej alebo radiažnej synovektómie (izotop ytria - betažiari?), pri výraznej?om postihnutí kŕbu uvažovaž o korekŕných výkonoch na kŕboch (elongácia ?liach, korekŕná osteotómia, náhrady kŕbov).

článok VII.
Liečebná sie? pracovísk
Detskí aj dospelí pacienti s hemofíliou sú liečení svojím najbli??ím hematológom - tzv. odborníkom prvého kontaktu v tesnej spolupráci s odborníkmi z centier a Špecializovaných pracovísk. Dispenzárne prehliadky sú najmenej 1x ročne u dospelých, u detí á 6 mesiacov. Vyšetrenie zahŕňa určenie muskuloskeletálneho statusu - klinické skóre, rádiologické skóre, vyhodnotenie frekvencie použitia koncentrátov koagulačných faktorov, skríningové vyšetrenie inhibítora, sérologické vyšetrenia (anti HIV 1+2, anti HBV, HBsAg, anti HCV) a zhodnotenie kvality života.

Odporúčanie bolo vypracované na základe návrhu odbornej pracovnej skupiny Slovenského združenia pre hemostázu a trombózu (SZHT).

Krajskí odborníci schválili toto odporúčanie na zasadaní s hlavným odborníkom pre hematológiu dňa 7.11.2006 v Martine (Vestník MZ SR, ?iastka 3-4, 1997, Smernica o odbornom usmer?ovaní zdravotníckej starostlivosti, §4, ods. c, f).

Prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc.,
hlavný odborník MZ SR pre hematológiu
v.r.