Manašment a liečba pacientov s CML

článok 1
Definícia ochorenia:
CML je klonálne myeloproliferatívne ochorenie vznikajúce malígnou transformáciou hemopoetickej kmeňovej bunky spojené s výskytom Philadelphia chromozómu t(9,22) a/alebo s bcr/abl fúznym génom (95%).
Ph+ CML má tri fázy - chronická fáza (CP), akcelerovaná fáza (AP) a blastová kríza/zvrat (BC).

WHO kritériá(tieto kritériá sa používajú v be?nej lekárskej praxi):
akcelerovaná fáza
prítomnosť blastov v periférnej krvi alebo v KD 10-19%
bazofily v perif. krvi ≥ 20%
bleukocytóza nereagujúca na terapiu
progredujúca splenomegalia
perzistujúca trombocytopénia 1000x 109/l nereagujúce na terapiu
cytogenetický dôkaz klonálnej evolúcie (nové genetické abnormality neprítomné v čase diagnózy)
blastický zvrat
prítomnosť blastov v periférnej krvi alebo v KD ≥ 20%
extramedulárna blastická proliferácia

článok 2
Definícia odpovede Ph+ CML na liečbu
Kompletná hematologická odpoveď (CHR) je definovaná:
Trombocyty Leukocyty Diferenciálny rozpočet PK bez prítomnosti nezrelých granulocytov a menej ako 5% bazofilov
Nehmatná slezina
Cytogenetická odpoveď (CgR) je definovaná:
kompletná - Ph+ 0% ( CCgR)
parciálna - Ph+ 1-35% (PCgR)
minor - Ph+ 36-65%
minimálna - Ph+ 66-95%
žiadna - Ph+ > 95%
Molekulová odpoveď (MolR) je definovaná:
kompletná - počet bcr-abl transkriptov nedetekovateľný a nekvantifikovateľný molekulovými metódami (RQ-PCR)
major (veľká) - 0,1%, čo je ppribližne 3log redukcia bcr-abl transkriptu oproti vstupnej hodnote ( 100%)
Dôležitosť monitoringu MRD narastá, pretože frekvencia navodenia CCgR je u pacientov liečených imatinibom (IM) veľmi vysoká. Molekulové monitorovanie liečby CML by malo byť štandardom pri sledovaní odpovede na liečbu (každé 3 mesiace).

článok 3
Liečba Ph+ CML
Elokovaná na vymedzené Špecializované pracoviská pre liečbu CML .
Iniciálna liečba
Ph+ CML v CF
Imatinib - iniciálna dávka 400 mg denne bez vekových obmedzení
Ph+ CML v AP/BC
( skorá v čase dg.) - Odporúča sa zažaž Imatinibom - denná dávka 600 mg (možno zvýšiť na 800 mg), následne uvažovaž o alloTKB
Postup pri zlyhaní liečby Imatinibom Prvou vo?bou je alloTKB alebo eskalácia dávky na 600-800 mg Imatinibu denne (ak pacient toleroval dávku 400 mg IM denne a pokiaž rezistencia nie je asociovaná s bcr-abl mutáciami vysoko necitlivými na IM)
Postup pri dosiahnutí suboptimálnej odpovede
Prvou vo?bou je zvýšenie liečebnej dávky IM na 600-800 mg denne (ak pacient toleroval 400 mg dávku). AlloTKB sa odporúča pacientom s nízkym alebo stredným rizikom podľa EBMT rizikového skóre a s vysokým relatívnym rizikom CML ( Sokal, Hasford) alebo u pacientov s inými varovnými príznakmi. Môže sa uvažovaž o experimentálnej liečbe, ak je dostupná.
Varovné príznaky
štandardnou liečbou je stále IM 400 mg denne, dôležité je pozorné a citlivé monitorovanie týchto pacientov, keďže sa môžu staž vhodnými kandidátmi na zvýšenie dávky IM, alebo pre uskuto?nenie alloTKB.
Postup pri intolerancii IM
Ak pacient liečbu netoleruje a vyskytuje sa toxicita WHO 3-4 využívajú sa možnosti:
- rIFNalfa + LDAraC
- alloTKB
Liečba HU, IFNalfa, komb. IFNalfa +AraC
Hydroxyurea - cytoredukcia iniciálne alebo v kombinácii (Glivec, rINF alfa)
IFNalfa - v kombinácii s Glivecom 400 mg ( peg rIFNalfa v dávke 50- 150 ug/týžde?, rINF alfa 4-5 MIU/m2, s.c.)
LD-AraC - v kombinácii s Glivecom 400 mg ( AraC 20mg/m2 d.14-28, s.c.)

článok 4
Odpovede na liečbu imatinibom
(Definícia pojmov zlyhanie liečby, suboptimálna odpoveď a varovné príznaky)
Zlyhanie liečby:
Pokražovanie v liečbe imatinibom v doteraj?ej dávke nie je ďalej pre pacienta vhodné. Pacienti zvyčajne profitujú z iných liečebných režimov, ak sú k dispozícii.
Zlyhanie liečby je definované ako:
v 3. mesiaci - nedosiahnutie hematologickej odpovede (stabilizácia alebo progresia)
v 6.mesiaci - nedosiahnutie kompletnej hematolog. odpovede alebo nedosiahnutie cytogenetickej odpovede (Ph+ > 95% )
v 12. mesiaci - nedosiahnutie parciálnej CgR (Ph+ ≥ 35%)
v 18 mesiaci - nedosiahnutie kompletnej CgR
Kedyko?vek - strata kompl. hemat. odpovede alebo strata kompletnej CgR alebo prítomnosť bcr/abl mutácií ( pre IM vysoko rezistentných )
Subobtimálna odpoveď
Pacient môže stále ?iasto?ne profitovaž z pokražovania v doteraj?ej liečbe, ale dlhodobé výsledky liečby nie sú priaznivé, preto je potrebné zvažovaž iný terapeutický postup.
Subptimálna odpoveď je definovaná:
v 3. mesiaci - nedosiahnutie kompletnej odpovede CHR
v 6. mesiaci - nedosiahnutie parciálnej CgR ( Ph+ ≥ 35%)
v 12. mesiaci - nedosiahnutie kompletnej CgR
v 18 mesiaci - nedosiahnutie ve?kej MolR
Kedyko?vek- výskyt prídatných chromozomálnych abnormalít (klonová evolúcia) vo Ph+ bunkách alebo strata ve?kej MolR (potvrdenie 2 nasledujúcimi vyšetreniami) alebo výskyt bcr/abl mutácií (menej necitlivých na IM)
Varovné príznaky
- v čase diagnózy vysoké riziko(Sokal, Hasford)
- del 9q+
- prídatné chromozomálne abnormality v Ph+ bunkách
- v 12. mesiaci nedosiahnutie ve?kej MolR
- kedyko?vek vzostup hladiny transkriptov a objavenie sa chromozómových abnormalít vo Ph- bunkách
štandardná dávka IM nemusí byť najlep?ou vo?bou. U týchto pacientov sa doporučuje starostlivé monitorovanie a časom sa môžu staž vhodnými kandidátmi na inú liečbu. Dôležité je pravidelné monitorovanie efektu liečby vo vybraných centrách.

článok 5
Monitorovanie odpovede pacienta na liečbu:
V čase diagnózy je potrebné stanovi?:
- rizikové skóre ( Sokal, Hasford)
- kompletné cytogenetické vyš., FISH, molek.-genet. vyš. so zistením prídatných chromozómových abnormalít v Ph+ bunkách (del 9q+)
Po stanovení diagnózy je potrebné:
- pravidelné monitorovanie (perif. krv a kostná dreň morfologicky a cytogeneticky) v 3., 6., 12., a 18. mesiaci
- odpoveď na liečbu hematologická, cytogenetická a molekulová ( v 3- mesažných intervaloch).
v 3. mesiac
i- pacient má suboptimálnu odpoveď, ak nedosiahne CHR
- pacient zlyhal na liečbe, keď nedosiahne žiadnu hematologickú odpoveď ( stabilizácia alebo progresia)
v 6. mesiaci
- suboptimálna odpoveď pacienta, keď nedosiahol PCgR
- zlyhanie liečby keď nedosiahol CHR alebo nedosiahol žiadnu cytogenetickú odpoveď.
v 12. mesiaci
- suboptimálna odpoveď, keď nedosiahol CCgR
- zlyhanie liečby, keď nedosiahol PCgR. (varovné príznaky - nedosiahol MMolR)
v 18. mesiaci
- suboptimálna odpoveď, keď nedosiahol MMolR
- zlyhanie liečby, ak nedosiahol CCgR.
Hematologická odpoveď - HR by mala byť vyhodnocovaná každé 2 - 4 týždne (podľa ?tandartných postupov daného centra pre liečbu) do dosiahnutia kompletnej odpovede, potom každé 3 mesiace.
Cytogenetická odpoveď - CgR - najmenej každé 3 mesiace do dosiahnutia CCgR, potom každých 6 - 12 mesiacov (podľa ?tandartných postupov daného centra pre liečbu). CgR by mala byť monitorovaná konven?ným cytogenetickým testovaním, FISH len pred liečbou (identifikácia Ph- bcr-abl +CML, del 9q+, Ph amplifikácie), v našich podmienkach spolu s konven?nou cytogenetikou do dosiahnutia CCgR.
Molekulová odpoveď - MolR - má byť testovaná v pravidelných 3- mesažných intervaloch (výhodnejšie z periférnej krvi).

článok 6
Význam rezistencie a mutácií
Rezistencia môže byť zapríčinená - mutáciami v abl kinázovej doméne, amplifikáciou bcr-abl, overexpresiou, klonálnou evolúciou. Bcr-abl mutácie sa vyskytujú oveľa častejšie v AP alebo BC, zriedkavej?ie v CP.
Rôzne mutácie majú rôzny typ citlivosti (biochemickej a bunkovej) k IM. Niektoré mutácie sú funkŕne nemé, niektoré ako napr. T315I sú úplne rezistentné. Dôležité je vedie?, že niektoré typy mutácií sa dajú zvládnu? zvýšením dávky IM.Preto vždy pri terapeutickom postupe treba zoh?adni? okrem mutácie kinázovej domény aj klinický stav pacienta.

článok 7
Kedy stanovovaž mutácieľ
Analýza by sa mala uskuto?ni? okamžite pri zlyhaní liečby, pri zistení suboptimálnej odpovede alebo pri potvrdení vzostupu hladiny v bcr-abl transkripte.
V súčasťnosti analýza bcr-abl mutácií na Slovensku nie je dostupná.

článok 8
Experimentálna liečba - informácia
Nové inhibítory tyrozínkinázy (nilotinib, dasatinib) - zatiaž sú používané len v klinických štúdiách, očakáva sa ich zaradenie do 2.línie u pacientov neodpovedajúcich optimálne ani po zvýšení dávky IM (okrem rezistentných mutácií - T315I).

Manašment liečby CML bol vypracovaný na základe odporu?enia expertov ELN 2006 (European Leukaemia Net) a spracovaný pracovnou skupinou pre CML na Slovensku.

Krajskí odborníci pre hematológiu schválili toto odporúčanie na zasadaní s hlavným odborníkom pre hematológiu dňa 7.11.2006 v Martine (Vestník MZ SR, ?iastka 3-4, 1997, Smernica o odbornom usmer?ovaní zdravotníckej starostlivosti, §4, ods. c., f.).

Prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc.,
hlavný odborník MZ SR pre hematológiu