Chronická lymfatická leukémia - diagnostika a liečba

Vyšetření ke stanovení diagnózy a prognostických faktorů
krevní obraz všetn? vyšetření retikulocyt?
imunofenotypizace, CD 38, ZAP 70
biochemie, imunoglobuliny, elektroforéza protein?
B2M, TK, LDH
Coombs?v test, imunohematologické vyšetření
RTG hrudníku, sonografie b?icha
sternální punkce, trepanobiopsie
cytogenetika: delece 13q (RB1), del 11q(ATM), del 17p(p53), trisomie 12, přestavba 14q (IgH) (periferní krev, kostní dřeň)
mutažní status IGVH genu (periferní krev)
mutace p53 (periferní krev)

Stanovení klinického stadia dle Raie Klinické stadium Klinické příznaky Riziko Medián přežití 0 lymfocytóza Nízke nad 13 let I lymfocytóza + adenopatie Střední 8 let II lymfocytóza + splenomegalie
5 let III lymfocytóza + hemoglobin pod 110 g/l Vysoké 2 roky IV lymfocytóza + trombocyty pod 100x109/l
1 rok
Indikace k zahájení léčby
klinické stadium Rai III, IV
masivní (nad 10 cm) nebo progredující adenopatie
masivní splenomegalie nad 6 cm pod levý oblouk ?eberní
zdvojovací čas lymfocytů do 6 měsíců či nár?st počtu lymfocytů o více než 50% za poslední 2 měsíce
progredující anemie
progredující trombocytopenie
B příznaky
autoimunní cytopenie nereagující na kortikoidy

Nepříznivé prognostické faktory
mužské pohlaví
pokročilé klinické stadium
lymfocytóza nad 50 x 109/l
nad 5% prolymfocyt? v krevním nátěru
difúzní infiltrace kostní dřeně při histologickém vyšetření
zdvojovací čas lymfocytů do 12 měsíců
cytogenetické abnormality 11q- (ATM) a 17p- (p53)
zvýšená hladina LDH, B2M, TK
nemutovaný IgVH gen
?patná odpov?? na terapii

Stanovení rizika
Míra rizika se stanovuje na základů zhodnocení FISH, mutažního statutu IgVH genu, exprese CD 38 a mutace p53.
Nízké riziko mutovaný IgVH gen, CD 38-, del RB1, normální cytogenetika
Střední riziko nemutovaný IgVH gen, CD 38+, +12, del ATM
Vysoké riziko mutace/delece p53

Léčba
Léčba se ?ídí dle rizikovosti pacienta.

Nízké riziko
minimálně toxická terapie
rituximab
chlorambucil
fludarabin

Střední riziko
nukleozidová analoga, kombinované režimy
fludarabin a cyklofosfamid
fludarabin a rituximab
fludarabin a cyklofosfamid a rituximab

Vysoké riziko
klinická studie
transplantace kostní dřeně, myeloablativní nebo nemyeloablativní

Léčebné režimy

Chlorambucil
6-10 mg (0,1-0,2 mg/kg/den) po dobu 7-14 dn? ve 28 denních cyklech do doby stabilizace onemocnění (zpravidla 6-12 měsíců)
0,4 až 0,8 mg/kg 1x za 14 dní
0,1 mg/kg/den až do vzniku rezistence

Fludarabin v monoterapii
i.v. 25 mg/m2 1.- 5. den,
p.o. 40 mg/m2 1.- 5. den
cyklus se opakuje za 28 dní

Fludarabin a cyklofosfamid
i.v..
fludarabin 25 mg/m2 1.- 3. den
cyklofosfamid 250 mg/m2 1.- 3. den
p.o.
fludarabin 24 mg/m2 1.- 5. den
cyklofosfamid 250 mg/m2 1.-5. den
cyklus se opakuje za 28 dní

Fludarabin a cyklofosfamid a rituximab
dávkování a načasování cytostatik jako v předchozím režimu
rituximab se podává den 1, v 1. cyklu 375 mg/m2 od 2. cyklu 500 mg/m2

Nezbytná opat?ení u režim? s fludarabinem
cotrimoxazol 960 mg 3x týdně
allopurinol 300 mg denně v prvních 2 cyklech
acyklovir v případů předchozí VZV infekce či HSV reaktivace
konsultace hepatologa a event. dlouhodobé profylaktické podávání lamivudinu u pacientů s HBsAg pozitivitou nebo s anamnézou prod?lané hepatitidy B s negativitou HBsAg a pozitivitou anti-HBc

Úprava dávky fludarabinu
redukce dávky fludarabinu na 50% při kreatinové clearance 30-60 ml/min, fludarabin je kontraindikován při kreatinové clearance pod 30 ml/min
fludarabin v dalším cyklu při neutrofilech nad 1x109/l a trombocytech nad 75x109/l

Alemtuzumab
Podání alemtuzumabu je indikována u refrakterní či relabující CLL, podává se 3x týdně, v prvním týdnu vzestupn? 3 mg, 10 mg, 30 mg, následn? 30 mg 3x týdně, aplikace v i.v. infuzi FR 500 ml nebo s.c. injekcí jako premedikaci podat antihistaminikum a antipyretikum, profylakticky podávat cotrimoxazol 960 mg 3x týdně a acyklovir 3x200 mg denně

Kontrola reaktivace CMV infekce u režim? s alemtuzumabem
1 x týdně monitorovat CMV metodou PCR
0-100 kopií negativní nález
100-500 kopií opakovat odběr za týden
nár?st o víc jak dvojnásobek → start léčby + kontrola za týden (do poklesu pod 100 kopií)
nár?st méně jak dvojnásobek, stejný počet kopií, pokles počtu kopií
ale stále nad 100 kopií opakuj vyšetření za týden (event. dle rizika dříve)
nad 500 kopií konfirmace výsledku novým odběrem tentý? den
potvrzení
start léčby + kontrola za týden (do poklesu pod 100 kopií)

Preemptivní léčba CMV infekce
ganciklovir 5 mg/kg i.v. 2 x denně
valganciklovir 900 mg 2 x denně
foscarnet 60 mg/kg 3 x denně (nebo 90 mg/kg 2 x denně)

Kritéria klinické odpovědi Kriterium Kompletní remise Parciální remise Progresivní choroba Symptomy ?ádné

Uzliny ?ádné nad 50% zmen?ení nad 50% zvět?ení Slezina, játra
nad 50% zmen?ení nad 50% zvět?ení Hemoglobín nad 110g/l nad 110 g/l nebo nad 50% zlepšení
Neutrofily nad 1,5 x 10^9 / l nad 1,5 x 109/l nebo nad 50% zlepšení
Lymfocyty nad 4,0 x 10^9 / l nad 50% snížení nad 50% zvět?ení Trombocyty nad 100 x 10^9 / l nad 100 x 109/l nebo nad 50% zlepšení
Cytologie KD pod 30% lymfocytů
Histologie KD není infiltrace residuální lymfoidní noduly