NOVÉ POHLEDY NA LÉČBU HEMATOLOGICKÝCH MALIGNIT

NOVÉ POHLEDY NA LÉČBU HEMATOLOGICKÝCH MALIGNIT

Nádorová onemocnění krvetvorby (hematologické malignity) se od zhoubných solidních nádor? li?í v několika sm?rech. Je to ppředevším systémová povaha onemocnění, relativn? časté postižení mladších v?kových kategorií a lep?í odpov?d' na protinádorovou léčbu. Již koncem 20. století byly zaznamenány velmi příznivé léčebné výsledky, kterých bylo dosaženo racionáln?j?ím použitím protinádorové chemoterapie a její kombinací s dalšími metodami protinádorové léčby (tzv. multimodální léčba). Svým podílem přisp?lo i zavedení transplantací kostní dřeně (hematopoetických kmenových buniek), a to jak autologních, tak alogenních. Komplexní podp?rná léčba umožnila účinn?ji využít protinádorovou chemoterapii i ?ir?í aplikace transplantací, nebo? ob? tyto léčebné modality jsou pravidelně provázeny závažnými nežádoucími účinky, kterým může komplexní podp?rná léčba ?elit. Na p?elomu století se zažaly objevovat nové léky, které přinesly další zlepšení prognózy u nemocných s hematologickými malignitami⁷/. Krom? toho i klasické způsoby léčby doznaly určité modifikace, které zvý?ily jejich efektivitu.

Od 90. let minulého století se znašn? zpomalil přír?stek nových látek s cytostatickým účinkem do onkologické praxe. Nicmén? lze zmínit několik nov?j?ích látek, které doplnily stávající paletu protinádorových cytostatik, používaných v hematoonkologii. Ze skupiny alkylažních látek byl do klinické praxe zaveden bendamustin (RIBOMUSTIN, v ČR neregistrován), který má ve srovnání s klasickými alkylažními látkami nižší toxicitu. Používá se v dávce 80 mg/m2 denně v p?tidenním cyklu k léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfatické leukémie. Znašného uplatn?ní v léčbě lymfoproliferažních onemocnění doznala purinová analoga¹¹/. Fludarabin (FLUDARA) je jediný z purinových analog?, který se inkorporuje té? do RNA a po?kozuje nejen transkripci, ale i translaci. To vysvětluje jeho účinnost na klidové buňky. Krom? toho má proapoptotické účinky, ?ím? je vhodný k léčbě maligních lymfoproliferací, kde je dominantním patogenetickým mechanismem právě inhibice apoptózy. Nejčastěji se podává v p?tidenním cyklu v dávce 25 mg/m2 denně i.v nebo 40 mg/m2 per os. Jiný purinový analog kladribin (LEUSTATIN, LITAK) se stal základním lékem u trichocelulární leukémie. Podává se v sedmidenní kontinuální infuzi v dávce 3,6 mg/m2 denně. Kladribin je možno se stejným efektem podat i v p?tidenním cyklu v dávce 5 mg/m2 denně, nov?ji v s.c. aplikaci ambulantn? v dávce 0,14 mg/kg po 5 dn?. Pon?kud méně se poučívá 2- deoxycoformycin, pentostatin (NIPENT, v ČR neregistrován), silný inhibitor adenosindeaminázy, který má obdobné indikace jako fludarabin a kladribin, ale jeho podávání je provázeno vyšším výskytem nežádoucích účinkŕ. Z nov? zavád?ných cytostatik lze zmínit homoharingtonin, který p?sobí degradaci polyribosom?. Je alternativním lékem rezistentní chronické myeloidní leukémie. U nás není zatím dostupný.

Do klinické praxe se v posledních letech znovu vracejí některá dlouho známá lé?iva, nebo? se ukázalo, že pro své speciální mechanismy účinku mohou být v některých situacích úsp??n? využity. Je to např. pyrimidinový nukleosid 5-azacytidin (VIDAZA, v ČR neregistrován). Byl syntetizován v 60. letech minulého století v ČR, pozd?ji isolován jako antibiotikum (ladakamycin) v USA. Přes výrazné protinádorové účinky se však uplat?oval pouze omezen? v léčbě akutních leukémií. Pon?kud ?ast?ji se v této indikaci používal derivát 2´deoxy-5 azacytidin, decitabin (DACOGEN, v ČR neregistrován). Pozd?ji bylo zjištěno, že azacytidin p?sobí hypometilaci DNA a může tak vést ke změn? exprese některých gen?, dôležitých pro buň?nou diferenciaci¹⁴/. V posledních letech se zažalo s jeho komer?ní výrobou a uplat?uje se zatím zejména v léčbě myelodysplastického syndromu (MDS). Doporučená dávka je 75 mg/m2 denně po 7 dní v jednom m?sí?ním cyklu. Léčba azacytidinem významn? snížila riziko transformace MDS do akutní leukémie⁸/. Vzhledem ke znašnému emetogennímu účinku se doporučuje premedikace antiemetiky.

Arsentrioxid, oxid arzeni?itý (TRISENOX) byl v použit již po?átkem minulého století k léčbě chronické myeloidní leukémie, znovu pak byl zaveden do klinické praxe jako u?ite?ný lék akutní promyelocytární leukémie¹⁵/. Zdá se, že vzhledem k mechanismu jeho účinku najde i ?ir?í uplatn?ní. Je toti? účinným induktorem apoptózy. Indukci p?sobí různým způsobem, aktivuje cysteinové proteázy (kapsázy), zvyšuje intracelulární koncentraci kyslíkových radikál?, zvyšuje expresi proteinu bax (?ím? omezuje účinnost proteinu bcl-2, silného inhibitoru apoptózy) a inhibuje NFkB (nukleární faktor kappa B). Současn? má arsentrioxid antiproliferažní účinky zprost?edkované zvýšenou expresí inhibitor? cyklin-dependentních kináz¹⁰/. Inhibice VEGF (vaskulárního endoteliálního r?stového faktoru) sv?d?í pro jeho antiangiogenní účinky. Byly popsány i jeho účinky diferenciažní, které spolu s degradací transkriptu fuzního genu PML/RAR hrají hlavní úlohu v léčebném účinku u akutní promyelocytární leukémie. Podává se v hodinové infuzi fyziologického roztoku v dávce 0,15 mg/kg denně až do dosažení remise. MŮŽe indukovat až 80 % kompletních remisí. Z nežádoucích účinkŕ se uvádí kažel, rash, světloplachost, parestezie, artralgie, nevolnost a zvracení.

Thalidomid (MYRIN, v ČR neregistrován, schválen specifický program) byl p?vodn? poučíván jako hypnotikum, ale jeho klinické použití bylo zakázáno, nebo? vedlo ke vzniku t??kých malformací plod? žen, které thalidomid u?ívaly v těhotenství. Jak bylo pozd?ji zjištěno, thalidomid má výrazné antiangiogenní účinky, které byly nepochybn? příčinou malformací plodu. Vzhledem k tomu, že angiogeneze je jedním z faktorů umo??ujících r?st nádoru, thalidomid byl ,,rehabilitován" a stal se u?ite?ným lékem u některých nádorových onemocnění¹⁶/. Krom? antiangiogenního účinku potlažuje expresi TNF alfa (tumor necrosis factor) a sni?uje expresi některých adhezivních molekul¹²/. V hematologické onkologii byl zaveden do léčby myelodysplastického syndromu a mnohočetného myelomu. Podává se peroráln? v dávce 200 mg denně (maximální denní dávka je 800 mg). Nežádoucí účinky jsou zácpa a periferní neuropatie. Lenalidomid (REVLIMID, v ČR neregistrován) je derivát thalidomidu, jeho? biologické účinky jsou pon?kud ?ir?í a u n?ho? jsou předpoklady využití v podobných indikacích jako u thalidomidu. Pro klinické studie byla doporučena dávka 25 mg/denně p.o.

Z nov?j?ích léků používaných v hematologické onkologii lze zmínit ještě dva přípravky. Anagrelid (XAGRID, THROMBOREDUCTIN) je imidazolchinazolinový derivát, který sni?uje maturaci megakaryocyt? a omezuje tvorbu trombocytů. Stal se účinným lékem primární trombocytémie. V dávce 0,5 mg per os 4x denně (maximáln? 5 mg denně) se dosáhne snížení počtu krevních destiček již během dvou týdně. Léčba má být dlouhodobá. Nežádoucí účinky se vyskytnou nejvý?e u 20 % nemocných. Jsou to bolesti hlavy, palpitace, pr?jem, nadýmání a hore?ka. Opatrnosti je třeba u nemocných s m?stnanou srdeční slabostí (tachykardie, vasodilatace) a poruchami funkce jater a ledvin.

Tretinoin, kyselina all-trans retinová, ATRA (VESANOID) je přirozený metabolit retinolu s výraznými diferenciažními účinky na maligní promyelocyty. Mechanismus účinku spo?ívá v potlažení fuzního genu (PML/RAR alfa), vznikajícího reciprokou translokací chromosom? 15 a 17. Chimérický protein, který je produktem zmín?ného genu, inhibuje transkripci diferenciažních gen? a umožňuje tak zvýšenou proliferaci leukemických buniek. Jeho expresi potlažuje tretinoin. V?t?inou se podává se standardní chemoterapií. Včasná léčba tretinoinem může zabránit vzniku konsump?ní koagulopatie. Lék se podává peroráln? v celkové denní dávce 45 mg/m2 rozdôlené do dvou díl?ích dávek až do dosažení remise, nebo max. 90 dn?. Komplikací léčby může být tzv. reten?ní syndrom, projevující se retencí tekutin, výpotky, hore?kou a leukocytózou.

Využití monoklonálních protilátek
Ažkoliv monoklonální protilátky byly objeveny již v 60. letech minulého století, jejich využití v léčbě nádorových onemocnění bylo možné až po podrobném experimentálním ov??ování⁶/. P?vodn? byly studovány monoklonální protilátky připravené imunizací my?í lidskými bu?kami (imunizovanými B-lymfocyty získanými ze sleziny a z myelomových buniek). Problémem terapeutického použití monoklonálních protilátek připravených na my?ích byla tvorba lidských protilátek (tzv. HAMA-human antimouse antibodies). Generické názvy takto připravených protilátek jsou označovány koncovkou ,,-mab". Tvorbu HAMA lze omezit vytvo?ením tzv. chimerické protilátky, která obsahuje pouze 30-40 % my?í komponenty a tzv. konstantní oblast je tvo?ena ze 60-70 % lidskou bílkovinou. Tyto protilátky se nazývají chimerické, v generickém názvosloví označované koncovkou ,,-ximab". Jinou možností je příprava tzv. humanizované protilátky obsahující pouze 5-10 % my?í komponenty. V generickém názvosloví nesou humanizované protilátky ppříponu,, íponu ,,-zumab". Pokroky molekulární biologie a genového in?enýrství umožnily přípravu rekombinantních monoklonálních protilátek, které nevyvolávají v lidském organismu tvorbu protilátek HAMA. Studiu mechanismu jejich účinku bylo v?nováno mnoho experimentálního úsilí. Ukázalo se, že nejvýznamnějším účinkem je patrn? podpora programované smrti buňky (apoptózy). Po navázání protilátky na specifický receptor nastává aktivace kaskády intracelulárních pochod? p?sobících smrt cílové buňky apoptózou.

Samotné monoklonální protilátky (,,naked") jak chimerické, tak humanizované se zažaly uplat?ovat ppředevším v léčbě lymfoproliferažních onemocnění. Snaha posílit jejich účinnost vedla ke konstrukci tzv. konjugovaných monoklonálních protilátek, kdy je na protilátku navázan radionuklid, cytotoxická látka nebo toxin⁴/. Smyslem konjugace je dosažení maximálního účinku na cílové struktury. Monoklonální protilátka donese zá?i? přímo k nádorovým bu?kám, radiace je soust?ed?na na nádorovou tká? bez radiažního účinku na normální tkán?. Podobn? může být cílen? dopravena k nádorovým bu?kám cytotoxická látka. Monoklonální protilátky používané nebo zavád?né do léčby hematoonkologických onemocnění jsou uvedeny v tabulce 1.

Tab.1. Přehled monoklonálních protilátek k léčbě hematologických malignit

(*) přípravky v klinickém zkou?ení,
NHL=nehodgkinské lymfomy,
CLL=chronická lymfatická leukémie,
MW=morbus Waldenstrom,
AML=akutní myeloblastická leukémie

Rituximab (MABTHERA) je nejdéle používaná, genetickým in?enýrstvím získaná chimerická protilátka proti antigenu CD-20, který se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech. Antigen je exprimován bu?kami u více než 95 % nehodgkinských lymfomů typu B, není však p?ítomen na hematopoetických kmenových bu?kách, na pro-B-bu?kách a na plazmocytech. Tato protilátka se specificky vá?e na antigen CD-20 a p?sobí cytolýzu B-lymfocytů. Rituximab té? indukuje apoptózu B-buniek a zvyšuje citlivost k protinádorové terapii⁵/. Proto je výhodná jeho kombinace s cytostatickou léčbou. Hlavní indikací jsou folikulární nehodgkinské B-lymfomy, dále chronická lymfatická leukémie a Waldenstrámova makroglobulinémie. Doporučuje se aplikace v nitrožilní infuzi v dávce 375 mg/m2, přípustné jsou i vyšší dávky. Z nežádoucích účinkŕ se popisuje cytokinová reakce (teplota, t?esavka, tachykardie, bronchokonstrikce, angioedém, pruritus), která se může objevit zejména po první injekci. Výjime?n? může aplikace rituximabu vyvolat anafylaktickou hypersenzitivní reakci. U chronické lymfatické leukémie s vysokým po?tem lymfocytů může podání rituximabu vyvolat syndrom z náhlého rozpadu tumoru.

Alemtuzumab (MABCAMPATH) je humanizovaná monoklonální protilátka anti CD-52. Tento antigen je p?ítomen na normálních i maligních T i B lymfocytech, na monocytech a na makrofázích, chybí však na hematopoetických kmenových bu?kách⁹/. Je méně efektivní na vypuzení leukemických buniek ze sekundárních lymfatických orgán?, ale je účinný u buniek s defektem p53, rezistentních na chemoterapii. Hodí se pro léčbu minimální reziduální nemoci v konsolidažní léčbě chronické lymfatické leukémie. Vzhledem k efektu alemtuzumabu na T-lymfocyty i na normální populaci B a T buniek exprimujících CD-52, léčba přináší zvýšené riziko oportunních infekcí a aktivace cytomegalovirové infekce. Mezi nežádoucí účinky patří dále cytokinová reakce a p?echodná granulocytopenie a trombocytopenie. Obvyklé dávkování je 1. den 3 mg, 2. den 10 mg, 3. den 30 mg, při dobré toleranci dále 3 x týdně 30 mg po 12 týdně v nitrožilní infuzi.

Gemtuzumab ozagamycin (MYLOTARG, v ČR neregistrován) je humanizovaná rekombinantní protilátka anti CD-33 konjugovaná s cytotoxickou látkou - antibiotikem calicheamycinem⁴/. Buňky akutní myeloblastické leukémie exprimující CD-33 jsou tedy pro tuto protilátku cílovou strukturou.

Lék se poučívá u akutní myeloblastické leukémie rezistentní ke konven?ní chemoterapii. Podává se v dávce 9 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi ve 14 - 28 denních intervalech, celkem 3krát po sob?. Z nežádoucích účinkŕ se popisuje cytokinová reakce, neutropenie, trombocytopenie. Zji?t?ný toxický účinek gemtuzumabu na jaterní sinusoidy může být příčinou vzniku venookluzivní choroby (sinusoid obstructive syndrom). Vyskytuje se sice vzácn?, ale může být fatální komplikací.

Inhibitory signálního p?enosu
Jedním z perspektivních cest k ovlivn?ní nádorové proliferace je inhibice nitrobuň?ných pochod?, které se podílejí na p?eměně normálních buniek v buňky nádorové. Nejvíce zku?eností je v současné době s použitím látek, které blokují průběh tzv. signální transdukce, tj. p?enosu signálu z buň?ných receptor? do buň?ného jádra, kterým se ovlivní transkripce a změna buň?ného fenotypu^2,7/. V průběhu transdukŕní kaskády existuje větší počet terapeutických cíl?. Krom? látek p?sobících blokádu buň?ných receptor?, k ní? se používají ppředevším monoklonální protilátky, se prov??uje účinnost inhibitor? blokujících p?enos zprost?edkovaný proteiny ras (inhibitory farnesyltranferázy, z nichž některé jsou již předm?tem klinického zkou?ení) a zejména účinnost inhibitor? různých proteinkináz (proteinkinázy A, proteinkinázy C, proteinkinázy M-TOR). Do klinické praxe bylo dosud zavedeno několik inhibitor? tyrosinkináz. Jde vesm?s o nízkomolekulární látky blokující fosforylaci těchto kináz. V?t?ina z t?ch, které blokují receptorové tyrosinkinázy, se zkou?í p?evá?n? v léčbě solidních nádor? jako např. gefitinib (IRESSA, v ČR neregistrován), erlotinib (TARCEVA, v ČR neregistrován). V hematologické onkologii se uplat?uje imatinib (GLIVEC). Jiným místem zásahu do nitrobuň?ných pochod? je inhibice proteasomu¹/. Jediná v praxi používaná látka této kategorie je bortezomib (VELCADE), účinná ppředevším u mnohočetného myelomu. Poznatek, že rozvoj nádorového onemocnění není pouze výsledkem vystup?ované proliferace, ale té? blokády programované smrti buňky (apoptózy), soust?e?uje pozornost i na uplatn?ní látek, které jsou schopny apoptózu indukovat. Zmíníme se podrobn?ji o přípravcích, které již našly uplatn?ní v hematoonkologické praxi.

Imatinib je derivát amidopyridinu, p?vodn? označovaný jako STI-571 (signal transduction inhibitor). P?sobí blokádu bcr-abl tyrosinkinázy a potlažuje proliferaci buniek exprimujících bcr-abl⁷/. Stal se proto velmi účinným lékem CML. Již první klinické zkou?ky ukázaly, že imatinib může indukovat hematologickou remisi onemocnění až u 90 % nemocných. U 60-80 % nemocných byla zjišt?na i remise cytogenetická. NejvyŠŠí procento cytogenetických remisí bylo zaznamenáno u nov? diagnostikovaných a dosud neléčených nemocných. Pon?kud nižší účinnost má imatinib u akcelerované fáze CML. U blastického zvratu je jeho účinnost nejistá. Lék se podává v dávce 400 mg denně, dlouhodob? až do ztráty citlivosti. Postupný vznik rezistence k imatinibu se vysvětluje aktivací jiných mutagenních onkogen? při klonální divergenci, která se v průběhu CML vyvíjí. Léčba imatinibem se zpravidla dobře toleruje, nežádoucí účinky jsou málo závažné. Nejčastěji se pozorují myalgie, artralgie, svalové kŕe?e, kožní rash a nevolnost, vzácn? hepatotoxicita a retence tekutin. U nemocných předléčených chemoterapií se popisuje granulocytopenie a trombocytopenie. Imatinib p?sobí té? blokádu dalších tyrosinkináz, což naznašuje možnost jeho použití i mimo CML. Blokuje napři tyrosinkinázu receptoru pro SCF (stem cell factor - c-kit ligand). Získaná mutace c-kit genu a následn? indukovaná proliferace buniek exprimujících c-kit byla zjišt?na u relativn? vzácného gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST), zcela rezistentního ke konven?ní chemoterapii a radioterapii. Dalším možným cílem pro imatinib je tyrosinkináza receptoru pro destičkový r?stový faktor (PDGF), který je mitogenem pro pojivové tkán? a může se uplatnit v patogenezi některých myeloproliferací. Kone?n? se imatinib může aplikovat jako účinná léčba tzv. hypereozinofilního syndromu a chronické eozinofilní leukémie³/. Za eozinofilní proliferaci je toti? odpov?dný fuzní gen FIPIL1-PDGFralfa, jeho? aktivitu imatinib blokuje. V prvních klinických studiích vedla léčba imatinibem ke kompletní remisi u 90 % nemocných.

Bortezomib je derivát kyseliny boronové, zatím jediný v praxi použitelný inhibitor proteasomu. Proteasom je multi-katalytický enzymový komplex, který hraje klíčovou úlohu v řízení protein? regulujících buň?ný cyklus a proces apoptózy. Naru?ení degradace těchto protein? může vést ke zpomalení nebo zastavení buň?ného cyklu rychle proliferujících buniek. Krom? toho zasahuje proteasom významn? do regulace procesu apoptózy ovlivn?ním funkce transkripčního faktoru NF-kB (nukleární faktor kappa B). NF-kB aktivuje transkripci gen? pro r?stové faktory (interleukin-6, angiogenní faktory a antiapoptotické faktory). Inhibice proteasomu proto může nejen potlažovat proliferaci, ale inhibicí NFkB indukovat i apoptózu. Jedinou dosud prov??enou indikací pro bortezomib v hematologické onkologii je mnohočetný myelom¹³/. Podává se v dávce 1,3 mg/m2 i.v. 2 x týdně po dobu 2 týdně s následnou přestávkou 10 dní (tj. 1., 4., 8. a 11. den ve 21 denním cyklu), s možností jeho kombinace s vysokodávkovaným dexametasonem. Maximální počet cykl? byl stanoven na osm. Z výsledkŕ dosud publikovaných klinických studií vyplývá, že bortezomib je účinný i u nemocných s relabujícím onemocněním, předléčených různými chemoterapeutickými režimy. Z nežádoucích účinkŕ se popisuje anorexie, nevolnost, slabost, pr?jem a teploty. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, pro n?? musela být léčba p?eru?ena, byly periferní sensorická neuropatie a trombocytopenie. Uvažuje se o možném použití bortezomibu i u jiných hematologických malignit (Waldenstrámovy makroglobulinémie a u některých nehodgkinských lymfomů). Uvedené přípravky přisp?ly ke zlepšení prognózy mnoha nádorových onemocnění krvetvorby. Přehled jejich uplatn?ní u jednotlivých hematologických malignit ukazuje tab.2.

Je však třeba podotknout, že kurativního účinku lze u vět?iny z nich dosáhnout pouze transplantací hematopoetických kmenových buniek. V případech, kdy není transplantace možná (pro chyb?ní dárce, věk nemocného, přidru?ené choroby aj.) představuje chemoterapie jedinou účinnou léčebnou modalitu.

Tab. 2. Uplatn?ní některých nových lé?iv u hematologických malignit

APL=akutní promyelocytární leukémie, MDS= myelodysplastický syndrom,
CML= chronická myeloidní leukémie, PT= primární trombocytémie,
MM= mohošetný myelom, NHL=nehodgkinské lymfomy,
CLL=chronická lymfatická leukémie, MW=morbus Waldenstrom,
AML=akutní myeloblastická leukémie

Literatura:

1. Adams J, Palombella VJ, Elliott,PJ. Proteasome inhibition: a new strategy in cancer treatment. Invest.New Drugs 2000, 18: 109-121.
2. Capdeville R, Silberman S. Imatinib: A targeted clinical drug development. Semin Hematol 2003, 40, (Suppl.2): 13-20.
3. Coutré S, Gotlib J. Targeted treatment of hypereosinophilic syndromes and chronic eosinophilic leukemia with imatinib mesylate. Semin Cancer Biol 2004, 14: 23-31.
4. Dillman RO. Monoclonal antibodies in the treatment of malignancy. Basic concepts and recent developments. Cancer Invest 2001, 19: 833-841.
5. Grossbard MI (Ed): Monoclonal antibody-based therapy of cancer. Marcel Dekker, New York 1999.
6. Hajdúch M, Michálek J, Papajík T, et al. Monoklonální protilátky v onkologii. Medifórum, Praha, 2000.
7. Klener P. Protinádorová chemoterapie pro 21. století. Klin onkol 2003, 16: 243-248.
8. Kornblith AB, Hagerndorn JE, Silverman LR, et al. Impact of azacytidine on the quality of life of patients with myelodysplastic syndrome treated in a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2002, 20: 2441-2452.
9. Mayer J. Campath-1H (alemtuzumab) v léčbě leukémií a v modulaci imunity. Klin onkol 2003, 16: 138-140.
10. Miller WH, Schipper HM, Lee JS, et al. Mechanism of action of arsenic trioxid. Cancer Res 2002, 62, 3893-3903.
11. Nabhan C, Gartenhaus RB, Tallman MS. Purine nukleosid analogues and combination therapies in B-cell chronic lymphocytic leukemia: dawn of new era. Leuk Res 2004, 28: 430-443.
12. Rajkumar S, Witzig TE. A review of angiogenesis and antiangiogenic therapy with thalidomide in multiple myeloma. Cancer Treat Rev 2000, 26: 351-362.
13. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. New Engl J Med 2003, 26: 2609-2617.
14. Sigalotti L, Altomonte M, Colizzi F, et al. 5-aza-2´-deoxycytidin (decitabine) treatment of hematopoietic malignancies: a multimechanism therapeutic approach? Blood 2003, 101: 4644-4646.
15. Soignet SL, Frankel SRO, Doure D, et al. United states multicenter study of arsenic trioxid in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001, 19: 3852-3860.
16. Thomas DA, Kantarjian M. Current role of thalidomide in cancer treatment. Curr opin Oncol 2000,12: 564-573.